ПРИМЕНЕНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНА Е1 ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

 ¹Зарадей И.И., ²Борушко Т.М., ³Люцко Е.Д.

 ¹УЗ «11 городская клиническая больница», г. Минск, Беларусь

²УЗ «Березовская ЦРБ», г. Береза. Беларусь

³УЗ «Новополоцкая центральная городская больница», г. Новополоцк, Беларусь

 Простагландины - биологически активные вещества, участвующие в паракринной и аутокринной регуляции, обладающие широким спектром физиологических эффектов. Препараты простагландина Е1 нашли свое применение в самых различных областях медицины: андрологии, ревматологии, гастроэнтерологии, кардиологии и кардиохирургии.  С 90-х годов прошлого столетия началось изучение влияния алпростадила на течение сердечно-сосудистой патологии. Изучены краткосрочные и долговременные эффекты препарата при сердечной недостаточности различной этиологии. Отличительные особенности  алпростадила - широкий спектр благоприятных фармакологических эффектов на сердечно-сосудистую систему, длительный эффект последействия. В литературном обзоре рассматриваются  аспекты применения простагландина Е1 при сердечной недостаточности.

Ключевые слова: простагландин Е1, алпростадил, сердечная недостаточность

USE OF PROSTAGLANDIN E1 FOR HEART FAILURE

 Zaradey I.I.¹,  ²Borushko T.M., ³Liutsko E.D.

 ¹11th city clinical hospital, Minsk, Belarus

²Central regional hospital, Bereza, Belarus

³Central city hospital, Novopolotsk, Belarus

Prostaglandins - biologically active substances, participating in paracrine and аutocrine   regulation  and possessing wide spectrum of physiological effects. Medications of prostaglandin Е1 have found the application in the most various areas of medicine: andrology, rheumatology, gastroenterology, cardiology and cardiosurgery. Since 90th years of last century influence studying of alprostadil on a current of a cardiovascular pathology has begun. Short-term and long-term effects of medication are studied at warm insufficiency of a various aetiology. Distinctive features of alprostadil - a wide spectrum of favorable pharmacological effects on cardiovascular system, long aftereffect. In the literary review are considered aspects of application of prostaglandine Е1 for heart failure

 Key words: prostaglandin E1, alprostadil, heart failure

 Простагландины - биологически активные вещества, участвующие в паракринной и аутокринной регуляции  и обладающие широким спектром физиологических эффектов. Впервые выделенные из секрета предстательной железы (простаты) швейцарским ученым Ульфом фон Ойлером  в 1935 году, в последующем простагландины были обнаружены практически во всех органах и тканях организма человека и животных. Простагландины образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты, поступающей с пищей или синтезируемой эндогенно из линолевой. Высвобождение арахидоновй кислоты из мембранных фосфолипидов происходит  в результате активации фермента фосфолипазы А2  Метаболизм  арахидоновой кислоты может происходить по циклоксигензаному пути с образований простагландинов или тромбоксанов, либо по  липоксигеназному с образованием лейкотриенов. Молекулярной мишенью действия простагландинов являются связанные с G-белком мембранные EP1, EP2, EP3, EP4-рецепторы.  В качестве вторичных посредников выступают протеинкиназа С, Ca-кальмодулин, цАМФ [17].

Простагландины играют важную роль в регуляции боли, воспаления, температуры, секреторной активности слизистой желудочно-кишечного тракта, сократительной активности матки, регуляции почечного кровотока, тонуса гладких мышц, микроциркуляции.   Один из наиболее широко применяемых в медицинской практике представитель простагландинов-простагландин Е1

Рисунок 1. Молекулярная структура  простагландина E1 [14].

  В клинической практике используется химически стабильный аналог  ПГЕ1-алпростадил, выпускаемый в виде  различных лекарственных форм: препаратов  для внутривенных, внутриартериальных инфузий (вазапростан, алпростан, албиопростадил, ВАП 20, липо-ПГЕ1), интракавернозного (каверджект) применения, интрауретральных суппозиториев (Muse),  крема (Vitaros, Alprox-TD).  При внутривенном введении алпростадил действует практически сразу. Около 80% метаболизируется при первом прохождении через легкие посредством β- and ω-oкисления. Период полувыведения – 5-10 минут. Метаболиты экскретируются почками практически полностью в течение суток.

Основные фармакологические эффекты алпростадила:

-    вазодилатация;

- снижение периферического сосудистого сопротивления, давления в малом круге кровообращения, увеличение сердечного выброса [2];

-  антитромботический эффект, обусловленный антиагрегантными свойствами [12,13] и, возможно, ингибированием активации X фактора [11];

- активация фибринолиза посредством стимуляции продукции тканевого активатора плазминогена;

-  повышение синтеза эндотелиальной NO-синтазы (eNOS ), стимуляция ангиогенеза  в результате повышения продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [6,16];

-  торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов;

-  гиполипидемическое эффект;

- противовоспалительное, противоотечное действие, обусловленное  снижением нейтрофил-опосредованной эндотелийтоксичности  [4,5];

-  повышение секреции слизи эпителиоцитами желудка;

-  стимуляция сократительной активности матки, желудочно-кишечного тракта.

Препараты простагландина E1 более 30 лет широко используются для лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.  Первые исследования по применению простагландина Е1 для лечения пациентов с сердечной недостаточностью различной этиологии были проведены в 90-е годы прошлого столетия.

В 1994 г. в журнале интенсивной терапии опубликованы результаты небольшого рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования R. Pacher  с соавт., включавшего  30 пациентов с IV классом СН по NYHA [8].  Всем больным  титровался допамин и добутамин, 20 из них одновременно с этим проводилась инфузия алпростадила,  10 - плацебо. Использование ПГЕ1   привело к снижению  ДЛАср. на 16 ± 4%  (p < 001), ДЗЛК  на 22 ± 5% (p 0001), АД ср. 14 ± 3% (p .001) без изменений. СВ увеличился на 34± 7%(p .0001), СИ - на 34 ±  6% (p < .001).  

 Влияние препаратов простагландина Е1 на течение ИБС одни из первых в мире изучали белорусские ученые под руководством  проф. Полонецкого Л.З.[1] . В исследование были включены 109 больных ИБС, атеросклерозом мозговых и брахиоцефальных артерий и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Алпростадил применялся в виде внутривенных инфузий в дозе 60 мкг в течение 20 дней, в качестве контрольного препарата использовался изосорбида динитрат. В результате лечения исчезли или уменьшились симптомы сердечной недостаточности, произошло достоверное снижение КДО (p<0,05), тенденция к снижению КСО и повышению ФВ. Количество больных с ЭхоКГ и ДпЭхоКГ признаками латентной левожелудочковой недостаточности в результате лечения ПГЕ1 сократилось на 31,5%, в то время как в контрольной группе - на 25,8%. Позитивное влияние ПГЕ1 на насосную и сократительную функции сердца, его сократительный резерв и потребность в кислороде сохранялось при исследовании через 6 месяцев.

 Результаты небольшого плацебо-контролируемого исследования, опубликованного в  японском кардиологическом журнале  в 1999 г. A.Wimmer c соавт.,  показали улучшение гемодинамических показателей у пациентов с сердечной недостаточностью 3-4 функциональных классов (NYHA) на фоне ишемической и идиопатической кардиомиопатии и низким СИ (1.9 л/мин/м²). Исследование включало 30 пациентов. Сравнивалось влияние инфузии добутамина, простагландина Е1 и плацебо в начале, через 12 ч и 7 дней после инфузии препаратов. Изучалоись гемодинамические показатели, уровни эндотелина, предсердного натрий-уретического пептида, почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Использование простагландина Е1 и добутамина оказывало сходные положительные гемодинамические сдвиги, сохранявшиеся в течение недели: снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного выброса, улучшение показателей почечной перфузии. Не было значительных изменений уровней эндотелина, натрий-уретического петида и норадреналина во всех трех группах.

 В  исследовании Moerti D., Berger R. c соавт. (2005 г.), включавшем 73 пациента с рефрактерной сердечной недостаточной ишемической и неишемической этиологии, сравнивались гемодинамические и нейрогуморальные эффекты инфузии простагландина и левосимендана [10]. Поскольку левосимендан имеет длительный период полувыведения и эффект последействия, сохраняющийся в течение недели, оценивалась эффективность 24-часовой инфузии левосимендана в рекомендуемых дозах и 7 дневного применения простагландина Е1. В исследование были включены пациенты 18-85 лет с фракцией выброса ЛЖ  15 мм.рт.ст, СИ 400 пг/мл или ANP > 6300 фмоль/мл. Критериями исключения были: систолическое АД  90 2.5 мг/дл, выраженная хроническая обструктивная болезнь легких, инфаркт миокарда или реваскуляризация миокарда в предшествующие 3 месяца, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженные клапанные пороки, предшествующие применение инотропных препаратов или известные побочные реакции на них (табл. 1).

 Таблица 1 . Характеристика пациентов, включенных  в исследование

             Гемодинамические параметры оценивались исходно, через 24 и 48 ч, уровень BNP определялся  через 7 дней от начала инфузии  Использование левосимендана и ПГЕ1 привело к повышению  СВ при измерении через 24 и 48 ч, причем действие левосимендана на СВ было более выражено (рис.2). Под действием левосимендана уровень BNP снизился на 28% и 22% через 24 и 48 часов соответственно, но через неделю эффекты нивелировались.   При применении ПГЕ1 произошло снижение уровня  BNP на 15% через  48 ч.  и   на 20% через неделю (рис 3).   Таким образом влияние левосимендана на гемодинамические  и нейрогуморальные параметры в первые двое суток было более выраженным, в то же время благоприятные нейрогуморальные эффекты простагландина E1  продолжали нарастать к 7 дню инфузии.

Рисунок 2. Эффект инфузии левосимендана и ПГЕ1 на сердечный выброс (А) и давление заклинивания легочных капилляров (Б).      * р<0,0001, ** р0,001.

  Рисунок 3. Эффект инфузии левосимендана и ПГЕ1 на уровни BNP,   * р<0,05, ** р0,001.

  Теми же учеными изучались  отсроченные эффекты применения левосимендана и ПГЕ1 при рефрактерной ХСН. Исследование включало пациентов с ХСН 3-4 ФК NYHA, ФВ35 [15]. Один из вопросов, который ставили исследователи - сможет ли терапия левосименданом или ПГЕ1 помочь в титровании бета-блокаторов при ХСН и улучшить отдаленный прогноз пациентов. Сравнивались эффекты ежемесячной 24-часовой инфузии левосимендана (n=39) и постоянной инфузии ПГЕ1 (n=36) в течение 3 месяцев. Использование обоих препаратов позволило увеличить среднюю дозу бисопролола с 4 до 10 мг. Симптомы сердечной недостаточности усугубились у 29 пациентов группы левосимендана (74%) в сравнении с 16 пациентами группы ПГЕ1 (44%,p=0.008) (рис.4).

Рисунок 4. Кривая Каплан-Мейера декоменсации ХСН на фоне применения левосимендана (n=39) и ПГЕ1 (n=36)

          *p0.05 , †p0.1, ‡p.001,